Studio dell’Ateneo di Parma sulle patologie mitocondriali pubblicato su “EMBO Molecular Medicine”

foto_goffrini_dallabona_baruffini_ferreroAllo studio hanno contribuito Cristina Dallabona, Enrico Baruffini, Paola Goffrini e Ileana Ferrero del Dipartimento di Bioscienze

PARMA – E’ stato pubblicato sul numero di marzo della prestigiosa rivista EMBO Molecular Medicine l’articolo Defective PITRM1 mitochondrial peptidase is associated with Aβ amyloidotic neurodegeneration (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/emmm.201505894/abstract). Lo studio è stato coordinato dal prof. Massimo Zeviani del MRC Mitochondrial Biology Unit, Wellcome Trust, Cambridge (UK) e dal prof. Laurence A. Bindoff del Department of Clinical Medicine (K1), University of Bergen (Norvegia). Allo studio hanno contribuito la dott.ssa Cristina Dallabona, assegnista di ricerca, il dott. Enrico Baruffini, ricercatore a tempo determinato, la prof.ssa Paola Goffrini, ricercatrice, e la prof.ssa Ileana Ferrero, ricercatrice ospite, del Dipartimento di Bioscienze dell’Università di Parma.

Sono stati studiati due pazienti, appartenenti alla stessa famiglia, affetti da sintomi tipici delle patologie mitocondriali, ai quali però si aggiungono sintomi riconducibili al morbo di Alzheimer. Nei pazienti sono infatti emersi sia difetti della catena respiratoria mitocondriale, caratteristica tipica delle patologie mitocondriali, sia una riduzione dei livelli nel liquido cerebrospinale del marker beta1-42 amiloide, caratteristica tipica osservata nei soggetti affetti da Alzheimer. Grazie al sequenziamento dell’esoma di uno dei due pazienti, è emersa una mutazione in omozigosi nel gene PITRM1, che codifica per una metallopeptidasi mitocondriale il cui compito è degradare oligopeptidi mitocondriali derivanti dal processamento delle proteine mitocondriali.

La conseguenza delle mutazioni è stata studiata in diversi sistemi modello, fra cui il lievito e il topo, nonché in vitro e su cellule del paziente. Lo studio in lievito, condotto presso il Laboratorio di Genetica Molecolare e Biotecnologie del Dipartimento di Bioscienze, ha mostrato che la mutazione nel gene omologo CYM1 compromette la funzionalità mitocondriale. Inoltre, è emerso che la mutazione riduce l’attività di degradazione da parte della proteina Cym1 del peptide beta-amiloide, un oligopeptide autoaggregante riconosciuto come causa dell’Alzheimer, determinandone un accumulo a livello mitocondriale. Lo studio in lievito ha dimostrato inoltre che la proteina Cym1 mutata è meno stabile di quella non mutata, suggerendo che la patologia mitocondriale riscontrata nei pazienti non sia causata da una proteina meno attiva ma piuttosto dalla sua instabilità che comporta una riduzione del suo livello. Sulla base di questi risultati, sono stati condotti diversi esperimenti su modelli eucariotici superiori, che hanno portato alle medesime conclusioni.

Per la prima volta si è dimostrato dunque come una mutazione in una proteina mitocondriale possa causare, oltre ai classici fenotipi mitocondriali, anche l’accumulo del peptide beta1-42, che è associato alla comparsa della malattia di Alzheimer. A tal riguardo la pubblicazione dell’articolo è accompagnata da un commentary a firma delle prof.sse Veronika Boczonadi e Rita Horvath dell’Institute of Genetic Medicine, Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Newcastle University, Newcastel Upon Tyne (UK) intitolato Amyloid-beta in mitochondrial disease: mutation in a human metallopeptidase links amyloidotic neurodegeneration with mitochondrial processing (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/emmm.201506050/abstract), in cui viene sottolineata l’importanza di questo lavoro.